Archivos de etiqueta: anticuerpos

Nuestro sistema inmune es una máquina de matar. Consiste en varios tipos de células y proteínas especializadas que funcionan para destruir a los invasores y las proteínas "propias" mutantes "no propias" o mutadas, como las que provienen del virus.78_RH image_optes, bacterias y células cancerosas. En las enfermedades autoinmunes como las enfermedades de P / P, este mecanismo se ha salido mal y el sistema inmune realmente ataca sus propias células.

En pacientes con P / P, los anticuerpos generados por las células B del sistema inmune bloquean la función de las proteínas desmogleínas Dsg1 y Dsg3 que se sabe que son importantes para unir los queratinocitos de la piel y las membranas mucosas, pero no se sabe cómo se generan los anticuerpos rebeldes por el sistema inmune, cómo escapan los mecanismos de control de calidad que solo permiten que las células B con especificidades "no propias" sobrevivan y por qué los pacientes P / P son tan raros.

Una nueva investigación dirigida por la Dra. Aimee Payne en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Pennsylvania (Nature Communications, http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5167/abs/ncomms5167.html) nos ayuda a comenzar a entender porqué.

En trabajos previos, el Dr. Payne y sus colegas identificaron anticuerpos que reconocen Dsg1 y Dsg3 (los denominados anticuerpos anti-Dsg1 y anti-Dsg3) y también identificaron regiones de aquellos anticuerpos que son importantes para la capacidad de esos anticuerpos para ser patógenos - es decir, reconocer sus dianas Dsg en pénfigo vulgar (PV) y pénfigo foliáceo (PF) y alterar su función. Para extender este trabajo y comprender mejor cómo surgen los autoanticuerpos FV, ​​el Dr. Payne y sus colegas han realizado un análisis similar de pacientes con PV.

Los pacientes PV pueden presentarse como dominantes de la mucosa, donde solo las membranas mucosas están afectadas o como mucocutáneas, y afectan tanto a las membranas mucosas como a la piel. Casi todos los pacientes PV con dominancia mucosa tienen autoanticuerpos anti-Dsg3, mientras que los pacientes mucocutáneos tienen autoanticuerpos anti-Dsg3 así como autoanticuerpos anti-Dsg1. Como se cree que Dsg1 y Dsg3 pueden compensar la función de cada uno, la presencia de Dsg1 funcional en la piel en presencia de autoanticuerpos anti-Dsg3 puede explicar por qué los pacientes con dominancia mucosa no tienen lesiones en la piel.

Los autores primero aislaron el repertorio completo de anticuerpos de cuatro diferentes pacientes PV no tratados, todos con enfermedad mucocutánea. Los aislaron y caracterizaron en un proceso de pasos múltiples que finalmente les permitió determinar las composiciones de aminoácidos (por clonación y métodos de secuenciación de ADN) de los anticuerpos PV del paciente. Esto condujo a la asignación de seis anticuerpos únicos de Patient 1 y cinco anticuerpos únicos adicionales de los otros tres pacientes con PV.

En total, los esfuerzos de secuenciación identificaron las cadenas pesadas únicas de 21 entre los cuatro pacientes.

Todos los anticuerpos 11 podrían unirse a Dsg3 y esto fue mediado a través de un dominio (llamado EC1) en Dsg3 que es conocido por sus interacciones adhesivas, sugiriendo que la unión de autoanticuerpos anti-Dsg3 a Dsg3 conduce a un bloqueo directo en la función Dsg3 en queratinocitos (y posterior formación de ampollas en la piel).

Curiosamente, no todos los anticuerpos que los autores identificaron que unen a Dsg3 podrían causar ampollas cuando se agregan a muestras de tejido de piel humana; los anticuerpos que contienen VH1-46 si. Ellos determinaron que estas diferencias en los efectos funcionales se debieron a la incapacidad de los anticuerpos no patógenos para unirse a los dominios funcionales de Dsg3.

Aún más curioso es que los autores encontraron que los cuatro pacientes tenían al menos un anticuerpo PV que consistía en una región variable idéntica denominada VH1-46. También encontraron muy pocos cambios en la secuencia de aminoácidos VH1-46 en los anticuerpos del paciente en comparación con la secuencia conocida de VH1-46 que también existe en pacientes no afectados (considerada la secuencia de "línea salvaje" o de tipo salvaje).

Según lo observado por los autores, este es un patrón típico de una secuencia de anticuerpo mutada somáticamente, lo que significa que se generaron muy pocos cambios durante el desarrollo de las células B (cada una con su propio anticuerpo único que fabrica, véase la Figura).

Hicieron algunos experimentos adicionales para definir la capacidad de esos cambios de aminoácidos para afectar la unión a Dsg3. Concluyen que los autoanticuerpos VH1-46 en PV se generan durante el desarrollo de las células B y requieren muy poca mutación para convertirse en patógenos. Esto sugiere que aparecen temprano durante el desarrollo de la enfermedad y explica su prevalencia en todos los pacientes analizados aquí.

Estos autoanticuerpos pueden no ser los más comunes más adelante (durante una enfermedad en toda regla), pero pueden proporcionar una pista de por qué y cómo surge el pénfigo. La capacidad de estos autoanticuerpos para escapar de la maquinaria de control de calidad en juego durante el desarrollo de células B es probable debido a los bajos niveles de antígeno Dsg3 disponibles que distinguirían estos anticuerpos como anticuerpos "propios" y por lo tanto la capacidad de la maquinaria para marcar las células y sus autoanticuerpos rebeldes para la destrucción.

Estos datos llevaron a los autores a especular que los cinco mAbs VH1-46 anti-Dsg3 patógenos (causantes de enfermedades) que han identificado en este estudio se encuentran entre los primeros autoanticuerpos formados en pacientes con PV, causados ​​solo por lo simples que son para generar de secuencias germinales. También definen un mecanismo de cómo se fabrican estos autoanticuerpos y, lo que es más importante, cómo la maquinaria de control de calidad los pasa por alto: todos los eventos de baja probabilidad que probablemente den cuenta de la rareza de la fotovoltaica.

Will Zrnchik, CEO de IPPF, junto con la ex miembro de la junta Dra. Sahana Vyas, iniciaron el fin de semana la tarde del viernes. Will proporcionó una descripción general del fin de semana que se avecina y enfatizó la importancia de la participación de la comunidad en el IPPF. El voluntariado, la recaudación de fondos y la participación en programas son todas formas en que todos pueden mostrar su apoyo.

El Dr. Animesh Sinha (Universidad de Buffalo) comenzó con su sesión sobre pénfigo. Discutió las características clínicas de la enfermedad y cómo se forman los anticuerpos específicos que atacan el pegamento en las células de su piel, así como también cómo se ve cuando las células se despegan bajo un microscopio. El Dr. Sinha habló sobre los marcadores genéticos para el pénfigo y cómo las incidencias se ven con más frecuencia en ciertos grupos de personas que en otras. Le dio a los pacientes recién diagnosticados una muy buena imagen de lo que parece vivir con la enfermedad. Para concluir, el Dr. Sinha alentó a los pacientes y sus familiares a donar sangre para continuar su investigación sobre las causas del pénfigo y crear mejores tratamientos.

El Dr. Amit Shah (Universidad de Buffalo) presentó en el Registro IPPF y lo que nos dicen los datos. El pénfigo y el penfigoide son enfermedades raras, por lo que tener un registro ayuda a promover una mejor comprensión de las enfermedades en todo el mundo. Un objetivo principal del estudio es investigar las diferentes características de los pacientes inscritos. El registro muestra prevalencia de género, edad promedio y desgloses raciales / genéticos. Los datos de registro nos dicen más mujeres diagnosticadas, y la edad promedio de inicio es de 40-60 años. Los datos indican que las mujeres tienen actividad de la mucosa más que los hombres, mientras que los hombres son más propensos a las lesiones de la piel. Estos hallazgos ayudarán a los investigadores y médicos a ampliar su conocimiento de la enfermedad.

El Dr. Razzaque Ahmed (Boston Blistering Disease Clinic) completó la noche con una visión general del penfigoide. Explicó cómo el penfigoide era diferente del pénfigo por ubicación y apariencia de las ampollas. Dijo que el penfigoide de la membrana mucosa (MPM) y el penfigoide cicatricial (PC) típicamente afectan a las personas de mediana edad (y mayores). Explicó las diferencias entre el penfigoide bulloso (BP) y MMP que indica con MMP ocular la tráquea también puede verse afectada. El Dr. Ahmed enfatizó que el diagnóstico temprano y el tratamiento son esenciales, especialmente con MMP (las personas pueden perder la vista o la capacidad respiratoria debido a la cicatrización).

Sahana y Will abrieron la sesión del sábado con una cálida bienvenida y fueron seguidos por el Presidente de la Junta Directiva de IPPF, Dr. Badri Rengarajan. Badri comenzó con la importancia del IPPF para las personas con P / P: recién diagnosticadas, en un brote, en remisión y en cualquier punto intermedio. Le dijo a la audiencia que la Fundación pone todos sus recursos a disposición de los pacientes, cuidadores, familiares y profesionales médicos de forma gratuita. Sabiendo esto, es igualmente importante que la Fundación continúe ayudando a otros en los próximos años. Badri mencionó cuatro maneras en que la Fundación ayuda a los pacientes: a mejorar la calidad de vida; reduciendo el tiempo de diagnóstico; entender y hacer frente a las erupciones; y apoyando nuevos métodos de diagnóstico e investigación. Pidieron a la audiencia que se comunique con la Fundación cuando necesiten ayuda y que apoyen a la Fundación para aumentar nuestros servicios.

El Dr. Sergei Grando (Universidad de California - Irvine) habló sobre la prednisona (lo que comúnmente se conoce como corticosteroides) y cómo funcionan los esteroides. Mencionó los efectos secundarios de los esteroides y afecta a los pacientes. Él sugirió que el proceso de tratamiento debería ser un esfuerzo de equipo. El Dr. Grando también habló sobre los medicamentos adyuvantes (para reducir las dosis de esteroides) y el uso de IgIV y un inmunosupresor para reducir la actividad de la enfermedad.

El Dr. Razzaque Ahmed regresó al escenario para una charla sobre los efectos secundarios del tratamiento. Comentó cómo los casos extremos de P / P pueden terminar en unidades de quemaduras, no es un tratamiento apropiado. El Dr. Ahmed sugirió que se debe informar a los médicos tratantes de un paciente qué medicamentos se están tomando para que el tratamiento de los problemas adicionales se coordine cuidadosamente. Habló sobre los efectos secundarios de la prednisona y la importancia de mantener un seguimiento de ellos para compartir con su médico. Expuso los efectos secundarios de los inmunosupresores (como Imuran®, CellCept® y Cytoxan® y su relación con el cáncer), IVIG, Rituxan® y otros tratamientos. Al final, el Dr. Ahmed enfatizó la comunicación abierta con todos los médicos de un paciente para garantizar la mejor atención posible.

¿Sabía que cada año se recolectan 13 millones de litros de plasma y los anticuerpos extraídos de este plasma son los que producen IVIG? El Dr. Michael Rigas (KabaFusion) explicó esto y más en su charla. Le dijo a la audiencia cómo se fabrica el medicamento, de dónde viene y por qué cuesta lo que hace. El Dr. Rigas explicó cómo se administra a un paciente y qué pacientes deben esperar después de la infusión. Dijo que la IVIG como tratamiento de P / P no está aprobada por la FDA de los Estados Unidos. Concluyó diciendo que hay muchos factores que se deben considerar antes de que un paciente reciba IgIV y que hable con su médico si tiene alguna pregunta.

El Dr. Grant Anhalt (Universidad Johns Hopkins) presentó la fisiología de la PV. Explicó cómo y por qué las células se separan unas de otras. Dijo que muchos medicamentos antiinflamatorios actualmente recetados no hacen nada para inhibir la producción de anticuerpos. Proporcionó un resumen de Imuran®, CellCept®, IVIG y rituximab y cómo funcionan en P / P. Él descubrió que el rituximab ha tenido mucho éxito en el tratamiento de la VP sin los efectos secundarios que se encuentran comúnmente en los medicamentos contra el cáncer. El Dr. Anhalt describió cómo el rituximab destruye las células B en maduración durante los meses 6-9 y cómo los resultados de varios estudios demostraron el éxito del rituximab en las primeras etapas de la VP.

Victoria Carlan (miembro de la Junta de IPPF y fundadora de la Fundación Canadiense de Pénfigo y Pemphigoid) habló sobre redes de apoyo personal. Ella abrió con su recorrido PV personal explicando la importancia de su red de apoyo, y cómo la usó para vivir con éxito con P / P. Esto le permitió encontrar respuestas y encontrar aliento. Explicó cómo las redes de apoyo pueden desarrollar fortalezas físicas, mentales y emocionales.

La Gerente del Programa de Sensibilización de IPPF Kate Frantz habló sobre la Campaña de Concienciación de IPPF. Crear conciencia en la comunidad médica es importante para reducir el tiempo de diagnóstico de los pacientes. Ella dijo que todos podemos ayudar con la conciencia en nuestras formas ganadoras. Una forma es convertirse en un Embajador de Conciencia en su comunidad. Los embajadores de concientización entrarán en su comunidad para difundir la conciencia de P / P. Otros pueden escribir en periódicos, hablar en reuniones profesionales e involucrar a otros en su comunidad. Hizo hincapié en la importancia de difundir la conciencia a través de las redes sociales para ayudar a crear una "marca" que otros puedan relacionar con el IPPF y el P / P.

Una de las Educadoras de Pacientes de la Campaña de Concienciación de IPPF, Rebecca Strong, discutió formas adicionales para difundir la conciencia. Las personas pueden escribir a sus representantes federales, estatales y locales, alentándolos a participar en la mejora de su salud y apoyando la legislación que nos beneficia a todos. Sé tu propio defensor y pregúntale a quienes conoces que podrían ayudarte a abogar por ti. Realmente hay verdad en el Poder de Uno.

El Dr. Firdaus Dhabhar (Universidad de Stanford) presentó sobre el estrés y la autoinmunidad. El Dr. Dhabhar discutió que las respuestas biológicas que ocurren con el estrés no siempre son negativas, pero pueden ser positivas. El estrés agudo a corto plazo (como cirugía, vacunación, etc.) puede mejorar la respuesta inmune positiva. Sin embargo, las tensiones crónicas a largo plazo tienen efectos negativos en el cuerpo. Con tensiones a largo plazo, el objetivo es minimizar sus efectos con un mejor sueño, nutrición, ejercicio, actividades relajantes o lo que sea que funcione para usted.

El domingo, los pacientes tomaron el centro del escenario para una discusión panel de pacientes. Entre nuestros panelistas se encontraban Marc Yale (MMP / OCP), Becky Strong (PV), Peer Health Coach, Mei Ling Moore (PV), IPPF, Rebecca Oling (PV) y Janet Segall (PV). Las preguntas cubrieron las mejores prácticas personales, el tratamiento de los efectos secundarios y las recomendaciones de productos.

Este exitoso segmento fue seguido con una teleconferencia de minutos 90 en 2014 de mayo donde personas de 80 se registraron con personas de 40 en la llamada en un momento dado.

Siguiendo el panel de pacientes, el IPPF organizó varios talleres. Estas sesiones más pequeñas y centradas se centraron en temas tales como diferentes métodos de reducción del estrés, dieta y nutrición, cuidado bucal, problemas oculares, IVIG y problemas de reembolso. También hubo un grupo de enfoque exitoso centrado en la Campaña de sensibilización.

Una vez que concluyeron los talleres, los asistentes se reunieron en la sala principal para una sesión de preguntas y respuestas con algunos de los oradores del fin de semana. Las preguntas fueron hechas, debatidas y respondidas por expertos de diferentes especialidades.

Will y Badri recordaron a todos que todos podemos participar para asegurarnos de que los pacientes recién diagnosticados reciban la ayuda que necesitan participando en los programas de IPPF y donando a nuestra causa. Y durante sus palabras de cierre, Will anunció que la 2015 Patient Conference se realizará en Nueva York, y la información fluirá a medida que esté disponible.

Antecedentes: el pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF) son enfermedades potencialmente mortales causantes de ampollas causadas por autoanticuerpos dirigidos a las proteínas de adhesión a la desmogleína. Estudios previos han mostrado un predominio de IgG4> IgG1 de anticuerpos anti-desmogleína en el pénfigo; sin embargo, ningún estudio ha examinado los niveles séricos totales de IgG4 en pénfigo. IgG4 es inducido por la estimulación crónica del antígeno, que podría ocurrir con ampollas persistentes en la piel y potencialmente elevar el suero total de IgG4 en comparación con otras subclases de IgG en pacientes con pénfigo. Objetivos: El objetivo principal del estudio fue cuantificar subclases de IgG total y desmogleína específica en pacientes con pénfigo. Métodos: Las subclases de IgG e IgG1 e IgG4 específicas de la desmogleína se cuantificaron en PV, PF y sueros normales de la misma edad utilizando un ELISA de subclase. La efectividad de la depleción de IgG4 en el bloqueo de la patogenicidad de PV IgG se determinó usando un ensayo de disociación de queratinocitos. Resultados: los anticuerpos específicos contra Desmoglein comprendieron una mediana de 7.1% y 4.2% de IgG4 total en pacientes PV y PF, con 8-fold y 4-fold enriquecimiento en IgG4 versus IgG1. Las IgG4 séricas totales, pero no otras subclases de IgG, se enriquecieron en pacientes PV y PF en comparación con controles de la misma edad (p = 0.004 yp = 0.005, respectivamente). El agotamiento de IgG4 de los sueros de PV redujo la patogenicidad en un ensayo de disociación de queratinocitos y mostró que la IgG4 purificada por afinidad es más patógena que otras fracciones de IgG en suero. Conclusiones: los autoanticuerpos específicos de Desmoglein están significativamente enriquecidos en IgG4, lo que puede explicar el enriquecimiento de IgG4 en suero total en algunos pacientes con pénfigo. Al dirigirse preferentemente a los anticuerpos inmunes autoinmunes en lugar de beneficiosos, las terapias dirigidas a IgG4 pueden ofrecer opciones de tratamiento más seguras para el pénfigo.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22803659?dopt=Abstract

Fondo: El pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF) son enfermedades potencialmente mortales causantes de ampollas causadas por autoanticuerpos dirigidos a las proteínas de adhesión a la desmogleína. Estudios previos han mostrado un predominio de IgG4> IgG1 de anticuerpos anti-desmogleína en el pénfigo; sin embargo, ningún estudio ha examinado los niveles séricos totales de IgG4 en pénfigo. IgG4 es inducido por la estimulación crónica del antígeno, que podría ocurrir con ampollas persistentes en la piel y potencialmente elevar el suero total de IgG4 en comparación con otras subclases de IgG en pacientes con pénfigo.

Objetivos: El objetivo principal del estudio fue cuantificar las subclases de IgG total y desmogleína específica en pacientes con pénfigo.

Métodos: Las subclases de IgG e IgG1 e IgG4 específicas de la desmogleína se cuantificaron en PV, PF y sueros normales de la misma edad usando un ELISA de subclase. La efectividad de la depleción de IgG4 en el bloqueo de la patogenicidad de PV IgG se determinó usando un ensayo de disociación de queratinocitos.

Resultados: Los anticuerpos específicos contra Desmoglein comprendieron una mediana de 7.1% y 4.2% de IgG4 total en pacientes PV y PF, con 8-fold y 4-fold enriquecimiento en IgG4 frente a IgG1. Las IgG4 séricas totales, pero no otras subclases de IgG, se enriquecieron en pacientes PV y PF en comparación con controles de la misma edad (p = 0.004 yp = 0.005, respectivamente). El agotamiento de IgG4 de los sueros PV redujo la patogenicidad en un ensayo de disociación de queratinocitos y mostró que IgG4 purificado por afinidad es más patógeno que otras fracciones séricas de IgG.

Conclusiones Los autoanticuerpos específicos de Desmoglein están significativamente enriquecidos en IgG4, lo que puede explicar el enriquecimiento de IgG4 en suero total en algunos pacientes con pénfigo. Al dirigirse preferentemente a los anticuerpos inmunes autoinmunes en lugar de beneficiosos, las terapias dirigidas a IgG4 pueden ofrecer opciones de tratamiento más seguras para el pénfigo.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2012.11144.x/abstract