Archivos de etiqueta: Pemphigus vulgaris

Fondo. El pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF) son trastornos vesicobulosos autoinmunes con autoanticuerpos IgG dirigidos contra la desmogleina (Dsg) 1 y 3, que conducen a la acantólisis intraepidérmica.

Objetivo. Caracterizar el perfil clínico e inmunológico de pacientes con PF o PV con afectación umbilical.

Métodos. En total, los pacientes con 10 (mujeres 7, hombres 3, rango de edad 24 – 70 años, duración de la enfermedad 3 – 16 años) diagnosticados con PV (n = 5) o PF mucocutáneo (n = 5) se evaluaron de acuerdo con sus características clínicas, histopatología y hallazgos inmunológicos.

Resultados. Eritema, erosiones, costras y lesiones cutáneas vegetativas fueron las principales características clínicas de la región umbilical. El DIF de la región umbilical dio resultados positivos para depósitos de IgG y C3 epidérmicos intercelulares en ocho pacientes y para IgG solo en los otros dos. La inmunofluorescencia indirecta con conjugado de IgG que muestra el patrón típico de pénfigo fue positiva en todos los pacientes con 10, con títulos que varían de 1: 160 a 1: 2560. ELISA con Dsg1 recombinante proporcionó puntuaciones de 24 – 266 en PF y 0 – 270 en PV. La reactividad a Dsg3 recombinante fue positiva en los cinco pacientes con PV (ELISA 22-98) y fue negativa en todos los sueros PF.

Conclusiones Todos los pacientes 10 con pénfigo con presentación umbilical tenían las características clínicas e inmunopatológicas de PF o PV. Esta presentación peculiar, que aún no se ha dilucidado por completo, rara vez se ha descrito en la literatura. Una posible explicación para esta presentación única puede ser la presencia de nuevos epítopos o una asociación con tejido embrionario o cicatrizal localizado en la región del cordón umbilical.

Artículo completo disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2230.2012.04468.x/abstract

La base molecular de la heterogeneidad de la enfermedad en afecciones autoinmunes como el Pénfigo vulgar es poco conocida. Aunque desmoglein 3 (Dsg3) se ha establecido bien como objetivo principal de los autoanticuerpos de inmunoglobulina (Ig) en PV, quedan varias cuestiones con respecto a la distribución general de los subtipos de Ig anti-Dsg3 entre los subconjuntos de pacientes y una considerable controversia sobre si un cambio de isotipo puede ser observado entre las fases de la actividad de la enfermedad. Para abordar sistemáticamente las preguntas pendientes relacionadas con la especificidad del isotipo Ig en PV, analizamos los niveles de IgA, IgM, IgG1, 2, 3 y 4 anti-Dsg3 mediante ELISA en muestras de suero 202 obtenidas de pacientes 92 con perfiles clínicos distintos basados ​​en un conjunto de los parámetros clínicos de la variable definida (actividad, morfología, edad, duración) y constante (tipo de HLA, sexo, edad de inicio) y muestras de suero 47 de controles compatibles con HLA e incompatibles. Nuestros hallazgos brindan respaldo para estudios anteriores que identifican a IgG4 e IgG1 como los anticuerpos predominantes en PV con niveles significativamente más altos en pacientes activos que en pacientes remisivos. No vemos evidencia de un cambio de isotipo entre las fases de la actividad de la enfermedad y la remisión, y los subtipos IgG4 e IgG1 permanecen elevados en los pacientes remisos en relación con los controles. Sin embargo, descubrimos que IgG4 es el único subtipo que distingue aún más a los subgrupos de pacientes con PV en función de las diferentes morfologías de la enfermedad, la duración de la enfermedad y los tipos de HLA. Estos datos proporcionan una mayor comprensión de los mecanismos inmunes responsables de la expresión fenotípica de la enfermedad y contribuyen al esfuerzo más amplio para establecer inmunoprofiles integrales subyacentes a la heterogeneidad de la enfermedad para facilitar intervenciones terapéuticas cada vez más específicas e individualizadas.

Artículo completo disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22779708

El pénfigo es un trastorno crónico y ampolloso muco-cutáneo crónico; dos variantes principales son pénfigo vulgar (PV) y pénfigo foliáceo (FP). PV es el subtipo más común, variando entre 75 y 92% del total de pacientes con pénfigo. Aunque no se realizan estudios basados ​​en la comunidad para estimar la incidencia del pénfigo en la India, es relativamente común. Una encuesta basada en un cuestionario en el distrito de Thrissur, en el sur de la India, estimó que la incidencia del pénfigo era 4.4 por millón de habitantes. La mortalidad debida al pénfigo ha disminuido notablemente con el uso agresivo y generalizado de corticosteroides, antes de lo cual era tan alta como 90%. Las dosis altas de corticosteroides se utilizaron una vez en combinación con otros inmunosupresores con buena mejoría, pero tales dosis altas de corticosteroides a menudo se asociaron con efectos secundarios graves y fueron responsables de la muerte de casi el 10% de los pacientes. Con el objetivo de reducir los efectos adversos a largo plazo, se introdujo en 1984 el tratamiento con pulso de dexametasona ciclofosfamida con dexametasona (DCP). Desde entonces, el DCP o los corticosteroides orales con o sin inmunosupresores adyuvantes (azatioprina, ciclofosfamida, micofenolatemofetilo y ciclosporina) han sido la piedra angular de la terapia para estos trastornos en la India. A pesar de los beneficios asociados con el tratamiento con DCP en comparación con los esteroides orales de dosis altas, no se puede negar que incluso el tratamiento con DCP con o sin adyuvantes puede provocar numerosos eventos adversos, que son responsables de la mayoría de las muertes en pénfigo. Además, son pocos los pacientes que no mejoran con estos tratamientos convencionales o tienen contraindicaciones para su uso. Por lo tanto, ha habido una búsqueda constante de nuevas modalidades terapéuticas en el pénfigo. Rituximab (Reditux. Dr. Reddy's, Hyderabad, India y MabThera TM , Roche, Basilea, Suiza), un anticuerpo IgG1 quimérico monoclonal que se dirige al antígeno de superficie celular específico de células B, CD20, es una de las nuevas terapias novedosas para el pénfigo (una indicación no indicada para su uso. Hasta el momento ha sido aprobado por la FDA para uso exclusivo en linfomas no Hodgkin CD 20 + B, artritis reumatoide resistente al tratamiento, granulomatosis de Wegener y poliangitis microscópica).

Actualmente no hay consenso sobre la dosis óptima y el calendario de rituximab en el tratamiento del pénfigo. Los diversos protocolos de tratamiento seguidos incluyen:

  1. Protocolo de linfoma: el protocolo más seguido. Rituximab se administra a una dosis de 375mg / m 2 Área de superficie corporal semanal durante cuatro semanas.
  2. Protocolo de artritis reumatoide: se administran dos dosis de rituximab 1g en un intervalo de días 15. Cada vez más utilizado por los dermatólogos y es el protocolo que se sigue actualmente en nuestro instituto. La ventaja sobre el protocolo de linfoma incluye menos costos y menos infusiones.
  3. Terapia de combinación: Rituximab se ha utilizado en combinación con IgIV, inmunoadsorción y terapia de pulso con dexametasona.
  4. Tratamiento con rituximab a largo plazo con infusiones regulares cada 4 o 12 semanas después de un ciclo de inducción de infusiones cada semana

El artículo completo se puede ver en: http://www.ijdvl.com/article.asp?issn=0378-6323;year=2012;volume=78;issue=6;spage=671;epage=676;aulast=Kanwar

Fondo El tratamiento clásico para el pénfigo vulgar es la prednisolona. Los fármacos inmunosupresores se pueden usar en asociación.

Objetivo Comparar la eficacia de la azatioprina en la reducción del índice de actividad de la enfermedad (DAI).

Pacientes y métodos Se realizó un estudio controlado aleatorio doble ciego en pacientes nuevos con 56, asignados a dos grupos terapéuticos: (i) prednisolona más placebo; (ii) prednisolona más azatioprina. Los pacientes fueron revisados ​​regularmente para el año 1. La "remisión completa" se definió como la curación de todas las lesiones después de 12 meses y prednisolona <7.5 mg al día, (DAI ≤ 1). El análisis se realizó mediante "Intención de tratar" (ITT) y "Tratamiento completado análisis" (TCA).

Resultados Ambos grupos fueron similares en edad, sexo, duración de la enfermedad y DAI. Punto final primario: por ITT y TCA, el DAI medio mejoró en ambos grupos sin diferencias significativas entre ellos. La diferencia se hizo significativa para el último trimestre (meses 3; ITT:P = 0.033, TCA: P = 0.045). Punto final secundario: la dosis total de esteroides disminuyó significativamente en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos, excepto en el último trimestre (ITT: P = 0.011, TCA: P = 0.035). La dosis media diaria de esteroides disminuyó gradualmente en ambos grupos, volviéndose estadísticamente significativos a favor de la azatioprina, en el último trimestre, especialmente a los 12 meses (ITT: P = 0.002, TCA:P = 0.005). La remisión completa fue significativa en 12 meses solo para TCA (AZA / Control: 53.6% / 39.9%, P = 0.043).

Limitaciones El tamaño de la muestra fue bastante pequeño para demostrar todas las diferencias. Otras limitaciones incluyen la elección de puntos finales primarios y secundarios y la falta de disponibilidad para medir la actividad de la metiltransferasa de tiopurina.

Conclusión La azatioprina ayuda a reducir la dosis de prednisolona a largo plazo.

Artículo completo disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2012.04717.x/abstract;jsessionid=4F8C646E8902BB54AC0026B542EF91FD.d03t01

MedWire Noticias: Los investigadores han identificado el objetivo principal de los autoanticuerpos que se encuentran en el suero de pacientes con el trastorno de la piel con ampollas, pénfigo vulgar (PV).

Los pacientes PV desarrollan anticuerpos contra las proteínas desmoglein (DSG) 1 y 3, que ayudan a las células epidérmicas a permanecer juntas y mantener la integridad de la piel, causando ampollas dolorosas en la piel y las membranas mucosas.

Giovanna Zambruno (Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma, Italia) y sus colegas descubrieron que la interfaz cis-adhesiva del dominio extracelular DSG3 (EC) 1 es el objetivo principal del autoanticuerpo fotovoltaico (A) 224 generado en el suero de pacientes con PV.

Las terapias existentes para la afección se dirigen a todo el sistema inmunitario, pero esto puede causar problemas con los efectos secundarios y puede hacer que los pacientes sean vulnerables a las infecciones.

Para identificar el desencadenante de la producción de autoanticuerpos en PV más específicamente, Zambruno y el equipo aislaron anticuerpos de inmunoglobulina (Ig) G 15 específicos para DSG3 de dos pacientes con el trastorno.

De estos, tres capas rotas de células de la piel en el laboratorio y dos fueron patógenas cuando se expresaron en un modelo de transferencia pasiva murino.

Los epítopos reconocidos por los anticuerpos PV patogénicos se aislaron en los subdominios DSG3 EC1 y EC2 y se usó un ensayo serológico específico para identificar el objetivo del PVA224 como la interfaz cis-adhesiva en EC1.

Los investigadores sugieren que la autorreactividad observada en PV se debe a mutaciones somáticas generadas por un antígeno distinto de DSG3, ya que la unión a DSG3 desapareció cuando las mutaciones somáticas revertieron a la secuencia de la línea germinal.

"La identificación de una región inmunodominante dirigida por anticuerpos patógenos tiene implicaciones para el diagnóstico de PV y abre nuevas perspectivas hacia el establecimiento de enfoques terapéuticos para el tratamiento de pacientes PV", escriben Zambruno y su equipo en el Journal of Clinical Investigation.

"Finalmente, la versión germinada de los autoanticuerpos fotovoltaicos puede conducir a la identificación de los antígenos que finalmente conducen al desarrollo de esta enfermedad potencialmente mortal".

medwireNews (www.medwire-news.md) es un servicio de noticias clínicas independiente provisto por Springer Healthcare Limited. © Springer Healthcare Ltd; 2012

Lea en: http://www.medwire-news.md/66/101414/Dermatology/Therapeutic_targets_for_pemphigus_vulgaris_discovered.html

El objetivo de este estudio fue resaltar la importancia del examen de rutina para la hiperglucemia y desarrollar un enfoque estandarizado basado en la evidencia para el tratamiento de pacientes con pénfigo en tratamiento prolongado con corticosteroides sistémicos (CS). Se realizó un estudio transversal en dos hospitales docentes afiliados a la universidad utilizando una muestra referida de pacientes con 200 con un diagnóstico confirmado de pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo o pénfigo de membrana mucosa. Todos los pacientes estaban recibiendo terapia sistémica de CS. Un total de pacientes con 150 respondieron a la encuesta. Se excluyeron seis participantes y se incluyeron 144. La principal medida de resultado fue el nivel de glucosa en la sangre para detectar la hiperglucemia. La hiperglucemia de inicio reciente se identificó en 40% de pacientes que recibieron terapia CS. Ninguna de las variables esperadas, incluida la edad, el índice de masa corporal, los antecedentes familiares de diabetes, la dosis de corticosteroides y la duración de la terapia con corticosteroides, se asociaron de forma independiente con la hiperglucemia de inicio reciente. Estos hallazgos indican que la prevalencia de hiperglucemia inducida por CS en pacientes con pénfigo es 40% y que en pacientes con pénfigo o MMP, la terapia con CS se asocia con un riesgo notablemente mayor de hiperglucemia (odds ratio = 10.7, 95 intervalo de confianza 1.38 – 83.50 ) en comparación con la de pacientes con las mismas enfermedades que no reciben terapia CS.

Artículo completo disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-4632.2012.05470.x/abstract

Fondo El pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF) son enfermedades con ampollas potencialmente mortales causadas por autoanticuerpos que se dirigen a las proteínas de adhesión desmoglein (Dsg). Estudios previos han demostrado un predominio de anticuerpos anti-Dsg IgG4> IgG1 en el pénfigo; sin embargo, ningún estudio ha examinado los niveles séricos totales de IgG4 en el pénfigo. IgG4 es inducido por la estimulación crónica de antígenos, que puede ocurrir con la formación de ampollas en la piel y potencialmente elevar el suero total de IgG4 en relación con otras subclases de IgG en pacientes con pénfigo.

Objetivos El objetivo principal del estudio fue cuantificar las subclases de IgG total y específica de Dsg en pacientes con pénfigo.

Métodos Las subclases de IgG y las IgG1 e IgG4 específicas de Dsg se cuantificaron en pacientes con PV y PF, y en sueros de controles de la misma edad utilizando un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas de subclase. La efectividad de la depleción de IgG4 en el bloqueo de la patogenicidad de IgG en PV se determinó usando un ensayo de disociación de queratinocitos.

Resultados anticuerpos DSG-específicos comprendían una mediana de 7 · 1% y 4 · 2% del total IgG4 en pacientes con PV y PF, respectivamente, con enriquecimiento ocho veces y cuatro veces en IgG4 vs. IgG1. El suero total IgG4, pero no otras subclases de IgG, se enriqueció en pacientes con PV y PF en comparación con los controles de la misma edad (P = 0 · 004 y P = 0 · 005, respectivamente). El agotamiento de IgG4 de los sueros de PV redujo la patogenicidad en un ensayo de disociación de queratinocitos y mostró que la IgG4 purificada por afinidad es más patógena que otras fracciones de IgG en suero.

Conclusiones Los autoanticuerpos específicos de Dsg están significativamente enriquecidos en IgG4, lo que puede explicar el enriquecimiento de IgG4 en suero total en algunos pacientes con pénfigo. Al dirigirse preferentemente a los anticuerpos inmunes autoinmunes en lugar de beneficiosos, las terapias dirigidas a IgG4 pueden ofrecer opciones de tratamiento más seguras para el pénfigo.

Artículo completo disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2012.11144.x/abstract

Fondo Los polimorfismos promotores del gen del factor inhibidor de la migración de macrófagos se asocian con un aumento de la producción del factor inhibidor de la migración de macrófagos. Se han observado niveles elevados de factor inhibidor de migración de macrófagos en los sueros de pacientes con pénfigo vulgar. Más que esto, se ha descubierto que el polimorfismo del gen promotor del factor inhibidor de la migración de macrófagos confiere un mayor riesgo de susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias crónicas.

Objetivo Investigamos si existe una asociación entre el polimorfismo del promotor del gen del factor inhibidor de la migración de macrófagos y el pénfigo vulgar.

Métodos Ciento seis pacientes con pénfigo vulgar y un panel de control de cien voluntarios sanos fueron genotipados para un polimorfismo de nucleótido único identificado en la región flanqueante de 5 en la posición −173 del gen, utilizando la cadena de polimerasa y la longitud del fragmento de restricción análisis.

Resultados Encontramos una prevalencia notablemente alta de genotipo C / C en nuestro país, pero no se observaron diferencias significativas entre los pacientes y los controles.

Conclusión El resultado de este estudio que utilizó un ensayo grande y bien documentado de pacientes mostró que el factor inhibidor de la migración de macrófagos -173G-C polimorfismo no está asociado con el pénfigo vulgar; pero como el papel del factor inhibidor de la migración de macrófagos en el proceso inflamatorio no se ha delineado en detalle y la prevalencia del genotipo C / C es notablemente más alta en nuestro país, este hallazgo merece más consideración.

Artículo completo disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2012.04676.x/abstract

El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmune del cuerpo desarrolla anticuerpos contra dos de sus propias proteínas, las desmogleínas DSG1 y DSG3 que ayudan a mantener la integridad de la piel. El ataque inmune causa ampollas dolorosas en la piel y las membranas mucosas que pueden conducir a infecciones. Las terapias actuales están orientadas a suprimir todo el sistema inmune, pero esto es problemático ya que causa muchos efectos secundarios y deja al paciente vulnerable a la infección.

Para identificar mejores dianas terapéuticas, los investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina en Bellinzona, Suiza, identificaron las porciones de DSG1 y DSG3 que son el objetivo de los anticuerpos. En el estudio, publicado este mes en el Journal of Clinical Investigation, Antonio Lanzavecchia y sus colegas recogieron células inmunes de pacientes PV y aislaron los anticuerpos para determinar cuáles estaban involucrados en la fotovoltaica. Al estudiar los anticuerpos, pudieron identificar las regiones de DSG3 que son el objetivo principal del sistema inmune. Estos hallazgos podrían ayudar con nuevas formas de diagnosticar y tratar la PV.

Artículo completo disponible en: http://www.medicalnewstoday.com/releases/249883.php

El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollosa autoinmune de la piel y las membranas mucosas causada por autoanticuerpos contra las proteínas DSG3 y DSG1 de la familia de las desmogleínas (DSG), que conducen a la pérdida de la adhesión de las células queratinocíticas. Para obtener más información sobre los autoanticuerpos FV patógenos, aislamos los anticuerpos 15 IgG específicos para DSG3 de los pacientes 2 PV. Tres anticuerpos alteraron las monocapas de queratinocitos in vitro, y 2 fueron patógenos en un modelo de transferencia pasiva en ratones neonatales. Los epítopos reconocidos por los anticuerpos patógenos se mapearon en los subdominios extracelulares 3 (EC1) y EC1 de DSG2, regiones implicadas en las interacciones cis-adhesivo. Utilizando un ensayo serológico específico del sitio, encontramos que la interfaz cis-adhesivo en EC1 reconocida por el anticuerpo patógeno PVA224 es el objetivo principal de los autoanticuerpos presentes en el suero de pacientes con PV. Los autoanticuerpos aislados utilizaron diferentes genes de la región variable de la cadena pesada y ligera y llevaron a altos niveles de mutaciones somáticas en regiones determinantes de la complementariedad, consistentes con la selección antigénica. Sorprendentemente, la unión a DSG3 se perdió cuando las mutaciones somáticas se revertieron a la secuencia de la línea germinal. Estos hallazgos identifican la interfaz cis-adhesivo de DSG3 como la región inmunodominante dirigida por anticuerpos patógenos en PV e indican que la autorreactividad se basa en mutaciones somáticas generadas en la respuesta a un antígeno no relacionado con DSG3.

El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad autoinmune ampollosa que pone en peligro la vida de la piel y las membranas mucosas causada por autoanticuerpos que se unen a las moléculas de adhesión célula-célula tipo cadherina desmoglein 3 (DSG3) y DSG1, los principales constituyentes de los desmosomas, y causan pérdida de adhesión de células de queratinocitos. El papel crítico de los autoanticuerpos en la patogénesis PV se basa en las observaciones de que la actividad de la enfermedad se correlaciona con títulos de anticuerpos anti-DSG3, que los recién nacidos de madres con PV activo presentan ampollas causadas por la transferencia placentaria de anticuerpos maternos y que las lesiones similares a pénfigo inducido en ratones neonatales por transferencia pasiva de IgG anti-DSG3 de pacientes PV.

En la piel, DSG3 se expresa principalmente en las capas basal y suprabasal, mientras que DSG1 se expresa predominantemente en las capas epidérmicas superiores. Por el contrario, en epitelios estratificados no cornificados, como la mucosa oral, DSG3 se expresa altamente en todo el epitelio, mientras que DSG1 se expresa en un nivel mucho más bajo. El patrón de expresión diferencial de DSG1 y DSG3 es responsable de las variantes clínicas del pénfigo: los anticuerpos contra DSG3 están presentes en la forma de la mucosa, mientras que los anticuerpos contra DSG3 y DSG1 están asociados con lesiones mucocutáneas.

DSG3 es una glicoproteína de membrana de unión a calcio con un dominio extracelular que comprende subdominios distintos de 5 (EC1-EC5), y se sintetiza como proproteína, que se procesa en el aparato de Golgi mediante la eliminación de un propéptido antes de transportarlo a la superficie celular. La escisión del propéptido se produce aguas arriba de un residuo de triptófano conservado en el subdominio EC1, desenmascarando residuos críticos para la formación de interacciones homófilas con DSG3 en células opuestas. Varios estudios han demostrado que los anticuerpos policlonales en suero PV reaccionan principalmente con el aminoterminus de DSG3 en los subdominios EC1 y EC2 (aminoácidos 1-161).

El aislamiento de mAbs patógenos es fundamental para abordar las preguntas sobre el mecanismo que induce la respuesta autorreactiva y conduce a la formación de ampollas en pacientes con PV. Amagai y compañeros de trabajo aislaron de un modelo de ratón activo de PV un anticuerpo patógeno, AK23, que causa pérdida de adhesión celular uniéndose al subdominio EC1 de DSG3 que está involucrado en la formación de la interfaz trans-adhesiva. Se aislaron varios mAb humanos anti-DSG patógenos y no patógenos como fragmentos de región variable monocatenarios (scFvs) de un paciente PV. De forma similar al mAb AK23, la actividad patogénica de estos anticuerpos humanos se mapeó en la región aminoterminal de EC1, que está enmascarado por el propéptido. Tomados en conjunto, los datos de humanos y ratones sugieren que los anticuerpos patógenos se unen principalmente a EC1 e interrumpen la adhesión de los queratinocitos al interferir con la interfaz trans-adhesiva de DSG3.

En este estudio, aislamos de pacientes 2 PV varios autoanticuerpos IgG que se unen a DSG3. Estos anticuerpos llevaban altos niveles de mutaciones somáticas que se requerían para unirse a DSG3. Los epítopos reconocidos por los anticuerpos patógenos 3 se mapearon en los subdominios EC1 y EC2 en regiones que se espera que participen en las interacciones cis-adhesivo. Se descubrió que esta región era el objetivo principal de los autoanticuerpos séricos en pacientes con PV. Estos resultados identifican la interfaz cis-adhesivo como la región inmunodominante dirigida por anticuerpos patógenos en PV y sugieren que la autorreactividad se basa en mutaciones somáticas desencadenadas por un antígeno no relacionado.

Artículo completo Disponible en: http://www.jci.org/articles/view/64413