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La principal manifestación física de las enfermedades P / P es la presencia de ampollas en la piel y las membranas mucosas. Detrás de esas ampollas hay numerosos procesos moleculares que incluyen el reconocimiento de células de queratinocitos de la piel y la muerte celular. Pero no está claro cómo se forman realmente estas ampollas, es decir, cuál es el orden de los eventos que condujeron a su formación. Un estudio reciente realizado por los científicos Parviz Deyhimi y Payam Tavakoli sugiere que en el pénfigo vulgar (VP), la muerte celular es lo primero, luego la formación de ampollas (Revista de Patología Oral y Medicina, doi: 10.1111 / jop.12022).

Las ampollas que se forman en la PV se conocen como lesiones o vesículas suprabasales, debido a que se encuentran dentro de las capas de la epidermis (significado supra arriba, así que por encima de la capa basal, consulte la Figura 1a). Debido a que se encuentran muy profundos dentro del tejido, las ampollas se formaron y la enfermedad PV en sí se considera más grave que el pénfigo foliaceo, donde las ampollas aparecen dentro de la capa granular. Las lesiones formadas durante la PV y en otras enfermedades ampollas autoinmunes mucocutáneas se forman cuando los anticuerpos deshonestos formados durante la enfermedad reconocen las proteínas encontradas en las uniones formadas por células de queratinocitos que interactúan entre sí. La pérdida de estas uniones que genera el desgarro en la piel se denomina acantólisis. La acantólisis es más que un desgarro de la piel.

También hay muerte celular (también llamada apoptosis) dentro de las lesiones. Pero no está claro cuándo y dónde se produce la apoptosis con relación a la acantólisis y al reconocimiento de las uniones por los anticuerpos generados por el sistema inmunitario del paciente. Además de ordenar los eventos, no está claro cuál de los diversos tipos de apoptosis está en juego. En la vía intrínseca de la apoptosis, una célula esencialmente se suicida debido a un desencadenante interno, tal vez como parte de un programa genético como ocurre durante el desarrollo de la célula o el tejido. En la vía extrínseca, el desencadenante para suicidarse es externo. Quizás aquí es donde los anticuerpos de los pacientes PV juegan un papel, entonces? Existen al menos dos modelos, ambos con excelente soporte experimental, para el ordenamiento de eventos.

El primero sugiere que la apoptosis es un evento tardío en el pénfigo y que no se requiere para la acantolisis y la formación de ampollas, mientras que el segundo sugiere que la apoptosis ocurre temprano, antes de la acantolisis significativa. Un punto de vista relacionado con el segundo es que los dos ocurren simultáneamente, aunque independientemente, aunque existe evidencia de que la apoptosis en realidad causa acantólisis. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores químicos de la apoptosis previenen la formación de lesiones y un estudio del curso temporal ha demostrado que las células apoptóticas estaban presentes antes de las ampollas en el pénfigo foliáceo. Los autores actuales examinaron muestras de tejido de pacientes 25 con lesiones orales por PV. Usaron inmunohistoquímica, la misma técnica que se usa para diagnosticar PV.

Al observar de cerca las regiones donde el tejido normal libre de lesiones estaba adyacente a las lesiones, las denominadas regiones peri-lesionales, descubrieron que el 100% de las células dentro de las lesiones tenía ADN fragmentado, el sello distintivo de la apoptosis. En el tejido normal adyacente (en la región parabasal) de la mayoría de las muestras, 75% de las células tenía el marcador de apoptosis. Al observar las células acantolíticas dentro de la lesión, el resultado fue sorprendentemente cercano a 75%, a 76% y en el techo de la vesícula, fue aún mayor, en 80%. Dada la presencia de células apoptóticas en el tejido del paciente libre de lesiones, los autores concluyeron que la apoptosis no es un evento tardío, sino uno temprano que puede causar acantólisis. Reconociendo que el daño estructural (acantolisis) y la muerte (apoptosis) de los queratinocitos están mediados por los mismos jugadores moleculares: las enzimas caspasa.

La investigación dirigida por Sergei Grando ha propuesto una teoría novedosa de la "apoptólisis", combinando los dos términos. El trabajo de Deyhimi y Tavakoli respalda este modelo y sugiere que una vez que exista un nivel umbral de células apoptóticas en la capa de células basales, en algún lugar al norte del% de 80, se formará una lesión. Según los autores, la terapia convencional de PV que consiste en corticosteroides en dosis altas se basa en la hipótesis de que la acantólisis conduce a la apoptosis, por lo que será fundamental desentrañar los resultados actuales y determinar si los tratamientos podrían adaptarse de manera diferente en el futuro. La apoptosis conduce a la formación de ampollas y la forma en que los anticuerpos contra desmogleínas pueden promover la apoptosis aún está bajo investigación, pero un dato adicional del trabajo actual es el que se basa en la ausencia de otro marcador de muerte celular, Bax, los autores sospechan que la célula extrínseca camino de la muerte.

Las piezas del rompecabezas de pénfigo están empezando a desenredarse. Impulsado por el hecho de que cuanto más aprendemos acerca de los eventos moleculares que conducen a las ampollas, más posibilidades habrá de intervenir antes de que puedan ocurrir ampollas debilitantes.

En los días posteriores a que le dijeron que tiene una de las enfermedades de la familia de pénfigo / penfigoide, cuando está buscando recetas para su nuevo y enorme envase de píldoras de siete días, es difícil sentirse esperanzado.

Tal vez has estado buscando respuestas durante meses y obteniendo las incorrectas. Tal vez le cueste trabajo encargarse de las cosas cotidianas, como cepillarse los dientes debido a lesiones orales dolorosas. O no sabes cómo explicarle a tus amigos que eres miserable y que no estás a la altura de tus actividades habituales.

Así fue para mí. En el momento en que me diagnosticaron PV casi tres años atrás, había consultado a cinco médicos diferentes durante cinco meses y tenía un botiquín lleno de ungüentos, pastillas y enjuagues fallidos.

Debido a que mis síntomas estaban muy extendidos, y debido a que los doctores que vi no estaban familiarizados con el pénfigo, me dijeron que tenía todo, desde alergias hasta herpes labial y posiblemente cáncer.

Fue raro escuchar a los médicos, en quienes confiaba instintivamente, decirme que esto o lo que estaba pasando conmigo, y volver a estar equivocado, una y otra vez. Cada médico se centró en su área de experiencia especial, ignorando los síntomas que no encajaban.

Recuerdo que llamé a un médico para quejarse de que el medicamento que ella había recetado no funcionaba, y ella me dijo que lo estaba usando incorrectamente.

Otro médico simplemente aumentó la dosis de lo que me había dado, y un tercero me dijo que si una determinada crema no funcionaba en dos semanas, debería volver y recibir una biopsia para detectar el cáncer.
¡Frustrante!

¡De miedo!

Finalmente, vi a un médico que dijo las palabras mágicas "No sé de qué se trata" y me remitió a un gran dermatólogo que me hizo una biopsia y puso un nombre a mi condición. Bajo su cuidado comencé el lento viaje cuesta arriba a la salud.

Para mí, la parte más difícil no fue la incomodidad de comer o lavar mi cabello o los duros efectos secundarios de los medicamentos, por desagradables que fueran. Era la triste sensación de que había perdido algo precioso y mi vida nunca volvería a ser la misma.

A medida que aprendí a lidiar con el VP con el tiempo descubrí que, al igual que otros eventos importantes de la vida, esta experiencia me ofrecía una oportunidad única para crecer y aprender más sobre mí mismo.

Algunas palabras de aliento para los nuevos en este viaje:

1. Te sentirás mejor, poco a poco. Celebre los pequeños pasos a medida que su salud mejora cada día, cada semana y cada mes.
2. Recuerde que P / P es solo una pequeña parte de lo que es usted. Si bien puede ocupar un lugar importante ahora, despedirá menos atención con el paso del tiempo.
3. Mantenga un diario de salud. Me pareció extremadamente útil, especialmente en aquellos días neblinosos de prednisona cuando me perdí en medio de oraciones, registrar todo lo relacionado con la salud en un cuaderno.
Anoté los detalles de cada visita al médico, las preguntas que quería recordar hacer, las respuestas que obtuve, los síntomas y sentimientos, las dosis de medicamentos, etc. Ahora tengo mi computadora portátil por tres años, y es muy útil para realizar un seguimiento del trabajo de laboratorio, los escaneos de densidad ósea y otros tratamientos que ocurren a intervalos regulares.
Escribir cosas también evita que se arremolinen en su mente y es útil cuando habla con su médico.
4. Desestresa de cualquier manera que puedas. En la reunión de pacientes 2012 IPPF en San Francisco, aprendimos sobre los productos químicos liberados por el estrés que agravan los trastornos autoinmunes.
Mi forma favorita de eliminar el exceso de estrés es haciendo yoga. También me gusta caminar, y cuando no tengo tiempo para ninguno de ellos, algunas respiraciones largas y profundas hacen maravillas.
5. Cuente con sus amigos en IPPF. Hay una gran cantidad de ayuda en el IPPF. Puede recibir asistencia personalizada de un asesor de salud entre pares capacitado, hacer preguntas en el foro de discusión o unirse al grupo de correo electrónico activo.
Los recursos en línea, las reuniones dial-in del Ayuntamiento con los médicos-investigadores de IPPF y las Conferencias anuales de pacientes son otras opciones. Cometí el error de esperar demasiado antes de involucrarme con esta fantástica organización.
6. Devolver. Comparta un consejo que le sirva o simplemente preste atención para ayudar a alguien más nuevo en P / P que usted. Consulta #5 para conocer los lugares donde puedes saltar.

Los genes 175 que se encontraron significativamente expresados ​​diferencialmente entre los casos y los controles se utilizaron como entrada para el análisis de vías con el software de análisis de la vía de ingenio. Se muestra la red a la que se le dio el valor P más significativo y las vías funcionales con el puntaje más alto. Se descubrió que la red estaba relacionada con ST18 (marcada en verde). © 2012 Society for Investigative Dermatology

El reciente rumor en la comunidad de pénfigo y pénfigo proviene de la publicación de "Asociación específica de población entre una variante polimórfica en ST18, que codifica una molécula pro-apoptótica y pénfigo vulgar"En el Journal of Investigative Dermatology (disponible en línea, marzo 2012).

A pesar de que el pénfigo afecta con mayor frecuencia a los adultos, parece que en gran medida puede estar determinado genéticamente. De hecho, la enfermedad a veces se produce en familias. Además, los anticuerpos perjudiciales implicados como una de las principales causas de la enfermedad se pueden encontrar en familiares sanos de los pacientes. Y finalmente, la prevalencia de la enfermedad depende en gran medida de la población. Por ejemplo, es hasta 40 veces más común en las poblaciones judías en comparación con las no judías.

La delineación de la base genética de una enfermedad puede revelar aspectos desconocidos de su patogénesis, lo que a su vez apunta a nuevas dianas terapéuticas. Para abordar la base genética del pénfigo vulgar, Dr. Ofer Sarig y Eli Sprecher (Departamento de Dermatología, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel) lideró una colaboración con Ibrahim Saleh (co-investigador principal), Detlef Zilliekens, Michael Hertl y Markus M. Nöthen (Alemania); Dedee Murrell (Australia), Aviv Barzilai, Henri Trau, Reuven Bergman, Ariel Darvasi, Karl Skorecki, Dan Geiger y Saharon Rosset (Israel).

En los últimos dos años, evaluaron a nivel global ("genómico") la posibilidad de que variantes genéticas específicas puedan predisponer al pénfigo vulgar. Identificaron variaciones genéticas en un gen llamado ST18 asociado con la mayor incidencia de pénfigo vulgar en pacientes judíos y egipcios. El hecho de que los pacientes de origen alemán no demostraron la misma tendencia sugiere que las variantes de ST18 muestran un mayor riesgo de la enfermedad en una población específica. Los portadores de los cambios genéticos tienen una 6 veces mayor riesgo de desarrollar la enfermedad Estas variaciones genéticas están asociadas con un aumento en la expresión de ST18 en la piel. Dado que se sabe que ST18 promueve la muerte celular programada, el aumento de la expresión de esta proteína puede hacer que el tejido de la piel sea más susceptible a los efectos nocivos de los anticuerpos patógenos.

El Prof. Eli Sprecher es Director de Dermatología en el Tel Aviv Sourasky Medical Center en Israel.

Lo que comenzó como una publicación de la historia en Facebook rápidamente se extendió a la Grupo de discusión de correo electrónico P / P donde la charla se convirtió en un diagnóstico más rápido, mejores tratamientos y una cura. El Dr. Sprecher dijo: "La mejor recompensa para un médico involucrado en la investigación básica como yo es la retroalimentación que recibimos de nuestros pacientes. Esto va mucho más profundo que cualquier otra cosa. "La comunidad de P / P continúa siendo animada y centrada en la investigación de este descubrimiento y espera que haya más información disponible en el Decimoquinta Reunión Anual de IPPF en Boston, mayo 18-20. 2012.

Este paso en el camino de una mejor comprensión de la susceptibilidad a las enfermedades y la patogénesis arroja nueva luz sobre la asociación genética del pénfigo vulgar. El trabajo futuro todavía es necesario para avanzar hacia mejores herramientas genéticas que impactan en el manejo de enfermedades y terapias dirigidas.

Pero hoy, estamos un paso más cerca de lo que estábamos ayer.